Validation of 6-Minute Walk Distance as a Surrogate End Point in Pulmonary Arterial Hypertension Trials
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Nearly all available treatments for pulmonary arterial hypertension have been approved based on change in 6-minute walk distance (Δ6MWD) as a clinically important end point, but its validity as a surrogate end point has never been shown. We aimed to validate the difference in Δ6MWD against the probability of a clinical event in pulmonary arterial hypertension trials. METHODS AND RESULTS: First, to determine whether Δ6MWD between baseline and 12 weeks mediated the relationship between treatment assignment and development of clinical events, we conducted a pooled analysis of patient-level data from the 10 randomized placebo-controlled trials previously submitted to the US Food and Drug Administration (n=2404 patients). Second, to identify a threshold effect for the Δ6MWD that indicated a statistically significant reduction in clinical events, we conducted a meta-regression among 21 drug/dose-level combinations. Δ6MWD accounted for 22.1% (95% confidence interval, 12.1%- 31.1%) of the treatment effect (P<0.001). The meta-analysis showed an average difference in Δ6MWD of 22.4 m (95% confidence interval, 17.4-27.5 m), favoring active treatment over placebo. Active treatment decreased the probability of a clinical event (summary odds ratio, 0.44; 95% confidence interval, 0.33-0.57). The meta-regression revealed a significant threshold effect of 41.8 m. CONCLUSIONS: Our results suggest that Δ6MWD does not explain a large proportion of the treatment effect, has only modest validity as a surrogate end point for clinical events, and may not be a sufficient surrogate end point. Further research is necessary to determine whether the threshold value of 41.8 m is valid for long-term outcomes or whether it differs among trials using background therapy or lacking placebo controls entirely.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,244 | 0,328 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,009 | 0,027 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,004 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».