Molecular characterization of the spectrum of genomic deletions in the mismatch repair genes <i>MSH2</i>, <i>MLH1</i>, <i>MSH6,</i> and <i>PMS2</i> responsible for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)
Notice bibliographique
Résumé
A systematic search by Southern blot analysis in a cohort of 439 hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) families for genomic rearrangements in the main mismatch repair (MMR) genes, namely, MSH2, MLH1, MSH6, and PMS2, identified 48 genomic rearrangements causative of this inherited predisposition to colorectal cancer in 68 unrelated kindreds. Twenty-nine of the 48 rearrangements were found in MSH2, 13 in MLH1, 2 in MSH6, and 4 in PMS2. The vast majority were deletions, although one previously described large inversion, an intronic insertion, and a more complex rearrangement also were found. Twenty-four deletion breakpoints have been identified and sequenced in order to determine the underlying recombination mechanisms. Most fall within repetitive sequences, mainly Alu repeats, in agreement with the differential distribution of deletions between the MSH2 and MLH1 genes: the higher number and density of Alu repeats in MSH2 corresponded with a higher incidence of genomic rearrangement at this disease locus when compared with other MMR genes. Long interspersed nuclear element (LINE) repeats, relatively abundant in, for example, MLH1, did not seem to contribute to the genesis of the deletions, presumably because of their older evolutionary age and divergence among individual repeat units when compared with short interspersed nuclear element (SINE) repeats, including Alu repeats. Moreover, Southern blot analysis of the introns and the genomic regions flanking the MMR genes allowed us to detect 6 novel genomic rearrangements that left the coding region of the disease-causing gene intact. These rearrangements comprised 4 deletions upstream of the coding region of MSH2 (3 cases) and MSH6 (1 case), a 2-kb insertion in intron 7 of PMS2, and a small (459-bp) deletion in intron 13 of MLH1. The characterization of these genomic rearrangements underlines the importance of genomic deletions in the etiology of HNPCC and will facilitate the development of PCR-based tests for their detection in diagnostic laboratories.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».