A Central Role for RAF→MEK→ERK Signaling in the Genesis of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
UNLABELLED: KRAS mutation is a hallmark of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) but remains an intractable pharmacologic target. Consequently, defining RAS effector pathway(s) required for PDA initiation and maintenance is critical to improve treatment of this disease. Here, we show that expression of BRAF(V600E), but not PIK3CA(H1047R), in the mouse pancreas leads to pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) lesions. Moreover, concomitant expression of BRAF(V600E) and TP53(R270H) result in lethal PDA. We tested pharmacologic inhibitors of RAS effectors against multiple human PDA cell lines. Mitogen-activated protein (MAP)/extracellular signal-regulated (ERK) kinase (MEK) inhibition was highly effective both in vivo and in vitro and was synergistic with AKT inhibition in most cell lines tested. We show that RAF→MEK→ERK signaling is central to the initiation and maintenance of PDA and to rational combination strategies in this disease. These results emphasize the value of leveraging multiple complementary experimental systems to prioritize pathways for effective intervention strategies in PDA. SIGNIFICANCE: PDA is diffi cult to treat, in large part, due to recurrent mutations in the KRAS gene. Here, we defi ne rational treatment approaches for the disease achievable today with existing drug combinations by thorough genetic and pharmacologic dissection of the major KRAS effector pathways, RAF→MEK→ERK and phosphoinositide 3′-kinase (PI3'K)→AKT.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle