Cardioprotection by GSK-3 inhibition: role of enhanced glycogen synthesis and attenuation of calcium overload
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a multi-functional kinase that regulates signalling pathways affecting glycogen metabolism, protein synthesis, mitosis, and apoptosis. GSK-3 inhibition limits cardiac ischaemia-reperfusion (IR) injury, but mechanisms are not clearly defined. This study tested the hypothesis that acute GSK-3 inhibition stimulates glycogen synthesis, repartitions glucose away from glycolysis, reduces proton (H+) production from glucose metabolism, and attenuates intracellular Ca2+ (Ca2+(i)) overload. METHODS AND RESULTS: In isolated perfused working rat hearts subjected to global ischaemia and reperfusion, the selective GSK-3 inhibitor, SB-216763 (SB, 3 micromol/L), when added either prior to ischaemia or at the onset of reperfusion, improved recovery of left-ventricular (LV) work. SB increased glycogen synthesis during reperfusion while glycolysis and H+ production were reduced. Rates of glucose and palmitate oxidation were improved by SB. Measurement of Ca2+(i) concentration by rapid acquisition indo-1 fluorescence imaging showed that SB, when added either prior to ischaemia or at the onset of reperfusion, reduced diastolic Ca2+(i) overload during reperfusion. In aerobic hearts depleted of glycogen by substrate-free perfusion to a level similar to that measured at the onset of reperfusion, SB accelerated glycogen synthesis and reduced glycolysis and H+ production independent of changes in LV work. CONCLUSION: Our study indicates that reduction in H+ production by GSK-3 inhibition is an early and upstream event that lessens Ca2+(i) overload during ischaemia and early reperfusion independent of LV work which enhances the recovery of post-ischaemic LV function and that may ultimately contribute to previously observed reductions in cell death and infarction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».