Phosphorothioate Di- and Trinucleotides as a Novel Class of Anti-Hepatitis B Virus Agents
Notice bibliographique
Résumé
Several nucleoside analogs are under clinical development for use against hepatitis B virus (HBV). Lamivudine (3TC), a nucleoside analog, and adefovir dipivoxil (ADV), an acyclonucleotide analog, are clinically approved. However, long-term treatment can induce viral resistance, and following the cessation of therapy, viral rebound is frequently observed. There continues to be a need for new antiviral agents with novel mechanisms of action. A library of more than 600 di- and trinucleotide compounds synthesized by parallel synthesis using a combinatorial strategy was screened for potential inhibitors of HBV replication using the chronically HBV-producing cell line 2.2.15. Through an iterative process of synthesis, lead optimization, and screening, three analogs were identified as potent inhibitors of HBV replication: dinucleotides ORI-7246 (drug concentration at which a 10-fold reduction of HBV DNA was observed [EC(90)], 1.4 microM) and ORI-9020 (EC(90), 1.2 microM) and trinucleotide ORI-7170 (EC(90), 7.2 microM). These analogs inhibited the replication of both strands of HBV DNA. No suppression of HBV protein synthesis or intracellular core particle formation by these analogs was observed. No inhibition of HBV DNA strand elongation by the analogs or their 5'-triphosphate versions was apparent in in vitro polymerase assays. Although the exact mechanism of action is not yet identified, present data are consistent with an inhibition of the HBV reverse transcriptase-directed priming step prior to elongation of the first viral DNA strand. In transient-transfection assays, these analogs inhibited the replication of 3TC-resistant HBV. Synergistic interactions in combination treatments between the analogs and either 3TC or ADV were observed. These compounds represent a novel class of anti-HBV molecules and warrant further investigation as potential therapeutic agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».