Cellular prion protein and NMDA receptor modulation: protecting against excitotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Although it is well established that misfolding of the cellular prion protein (PrP(C)) into the β-sheet-rich, aggregated scrapie conformation (PrP(Sc)) causes a variety of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs), the physiological roles of PrP(C) are still incompletely understood. There is accumulating evidence describing the roles of PrP(C) in neurodegeneration and neuroinflammation. Recently, we identified a functional regulation of NMDA receptors by PrP(C) that involves formation of a physical protein complex between these proteins. Excessive NMDA receptor activity during conditions such as ischemia mediates enhanced Ca(2+) entry into cells and contributes to excitotoxic neuronal death. In addition, NMDA receptors and/or PrP(C) play critical roles in neuroinflammation and glial cell toxicity. Inhibition of NMDA receptor activity protects against PrP(Sc)-induced neuronal death. Moreover, in mice lacking PrP(C), infarct size is increased after focal cerebral ischemia, and absence of PrP(C) increases susceptibility of neurons to NMDA receptor-dependent death. Recently, PrP(C) was found to be a receptor for oligomeric beta-amyloid (Aβ) peptides, suggesting a role for PrP(C) in Alzheimer's disease (AD). Our recent findings suggest that Aβ peptides enhance NMDA receptor current by perturbing the normal copper- and PrP(C)-dependent regulation of these receptors. Here, we review evidence highlighting a role for PrP(C) in preventing NMDA receptor-mediated excitotoxicity and inflammation. There is a need for more detailed molecular characterization of PrP(C)-mediated regulation of NMDA receptors, such as determining which NMDA receptor subunits mediate pathogenic effects upon loss of PrP(C)-mediated regulation and identifying PrP(C) binding site(s) on the receptor. This knowledge will allow development of novel therapeutic interventions for not only TSEs, but also for AD and other neurodegenerative disorders involving dysfunction of PrP(C).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».