Role of Multiple Drug Resistance Protein 1 in Neutral but Not Acidic Glycosphingolipid Biosynthesis
Notice bibliographique
Résumé
Transfection studies have implicated the multiple drug resistance pump, MDR1, as a glucosyl ceramide translocase within the Golgi complex (Lala, P., Ito, S., and Lingwood, C. A. (2000) J. Biol. Chem. 275, 6246-6251). We now show that MDR1 inhibitors, cyclosporin A or ketoconazole, inhibit neutral glycosphingolipid biosynthesis in 11 of 12 cell lines tested. The exception, HeLa cells, do not express MDR1. Microsomal lactosyl ceramide and globotriaosyl ceramide synthesis from endogenous or exogenously added liposomal glucosyl ceramide was inhibited by cyclosporin A, consistent with a direct role for MDR1/glucosyl ceramide translocase activity in their synthesis. In contrast, cellular ganglioside synthesis in the same cells, was unaffected by MDR1 inhibition, suggesting neutral and acid glycosphingolipids are synthesized from distinct precursor glycosphingolipid pools. Metabolic labeling in wild type and knock-out (MDR1a, 1b, MRP1) mouse fibroblasts showed the same loss of neutral glycosphingolipid (glucosyl ceramide, lactosyl ceramide) but not ganglioside (GM3) synthesis, confirming the proposed role for MDR1 translocase activity. Cryo-immunoelectron microscopy showed MDR1 was predominantly intracellular, largely in rab6-containing Golgi vesicles and Golgi cisternae, the site of glycosphingolipid synthesis. These studies identify MDR1 as the major glucosyl ceramide flippase required for neutral glycosphingolipid anabolism and demonstrate a previously unappreciated dichotomy between neutral and acid glycosphingolipid synthesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».