Regulation of intestinal epithelial apoptosis by protease‐activated receptor 2 involves EGFR‐transactivation and is associated with Mcl‐1 upregualtion (151.1)
Notice bibliographique
Résumé
Colonic biopsies from inflamed colon have higher levels of epithelial apoptosis than biopsies from healthy individuals. Therapies that inhibit intestinal epithelial apoptosis may decrease the inflammation observed in inflammatory bowel disease. We previously showed that signaling by PAR2, a GPCR activated by serine proteases, delayed IFN‐γ & TNF‐α‐induced apoptosis in colonic epithelial (HT‐29) cells. The observed decrease in the cleavage of caspase‐8, 9, 3 and PARP following the activation of PAR2 by 2‐furoyl‐LIGRLO (2fLI) was shown to be dependent on the activities of PI3K and ERK1/2. In this study we found that selective inhibition of EGFR with AG1478 blocked the phosphorylation of PI3K and ERK1/2. Pre‐treatment with AG1478 prior to the addition of IFN‐γ & TNF‐α also blocked 2fLI‐induced intestinal epithelial survival, as determined by PARP cleavage. Modulation of BCL‐2 family members was then investigated due to their known function in regulating mitochondrial permeability and apoptosis. Protein expression of pro‐apoptotic BAK, BAX and BIM were not altered by either cytokine or 2fLI treatment. Likewise, no change in expression of anti‐apoptotic BCL‐XL was observed. Treatment with 2fLI stimulated phosphorylation and inactivation of the apoptotic BH3‐only protein, BAD. Knockdown of BAD with siRNA, however, did not alter 2fLI‐stimulated intestinal survival. Finally, 2fLI stimulated a rapid increase in anti‐apoptotic MCL‐1 expression. PAR2 signaling reduces epithelial apoptosis in response to inflammatory cytokines via EGFR transactivation and possibly by regulation of MCL‐1 expression. Our findings may represent a mechanism whereby proteases facilitate epithelial cell survival and colonic healing after inflammation. Grant Funding Source : Supported by the Crohn’s and Colitis Foundation of Canada
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».