Inherited neurodegenerative diseases: the one-hit model of neurodegeneration
Notice bibliographique
Résumé
The clinical manifestations of inherited neurodegenerative diseases are often delayed for periods from years to decades. This observation has led to the idea that, in these disorders, neurons die from cumulative damage. A critical prediction of the cumulative damage hypothesis is that the probability of neuronal death increases with age. However, we recently demonstrated, in 17 examples of neurodegeneration, that the kinetics of neuronal death appear to be exponential. These examples include both monogenic disorders, such as photoreceptor degenerations, as well as others that are partly or entirely acquired (such as the clinical phase of parkinsonism and retinal detachment). Exponential kinetics indicate that (i) the risk of death is constant, (ii) death occurs randomly in time and (iii) the death of each neuron is independent of other neurons. We use the term 'one-hit model' to refer to the single catastrophic intracellular biochemical event, analogous to radioactive decay, which leads to neuronal death in the diseases we analyzed. Here, we examine the major features and implications of the one-hit model and provide preliminary evidence that amyotrophic lateral sclerosis also appears to fit this model. We also discuss a testable biochemical hypothesis, the mutant steady-state hypothesis, that we proposed to account for the one-hit model. Finally, we explore six unresolved issues that appear to challenge this model. The one-hit model appears to capture a novel principle underlying many neurodegenerations. Our findings suggest that any consideration of the biochemical basis of neurodegeneration must include a meticulous examination of the kinetics of cell death.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».