Decreased FGF8 signaling causes deficiency of gonadotropin-releasing hormone in humans and mice
Notice bibliographique
Résumé
Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH) with anosmia (Kallmann syndrome; KS) or with a normal sense of smell (normosmic IHH; nIHH) are heterogeneous genetic disorders associated with deficiency of gonadotropin-releasing hormone (GnRH). While loss-of-function mutations in FGF receptor 1 (FGFR1) cause human GnRH deficiency, to date no specific ligand for FGFR1 has been identified in GnRH neuron ontogeny. Using a candidate gene approach, we identified 6 missense mutations in FGF8 in IHH probands with variable olfactory phenotypes. These patients exhibited varied degrees of GnRH deficiency, including the rare adult-onset form of hypogonadotropic hypogonadism. Four mutations affected all 4 FGF8 splice isoforms (FGF8a, FGF8b, FGF8e, and FGF8f), while 2 mutations affected FGF8e and FGF8f isoforms only. The mutant FGF8b and FGF8f ligands exhibited decreased biological activity in vitro. Furthermore, mice homozygous for a hypomorphic Fgf8 allele lacked GnRH neurons in the hypothalamus, while heterozygous mice showed substantial decreases in the number of GnRH neurons and hypothalamic GnRH peptide concentration. In conclusion, we identified FGF8 as a gene implicated in GnRH deficiency in both humans and mice and demonstrated an exquisite sensitivity of GnRH neuron development to reductions in FGF8 signaling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».