Distinct transcriptional regulation and function of the human BACE2 and BACE1 genes
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Notice bibliographique
Résumé
Amyloid beta protein (Abeta) is the principal component of neuritic plaques in Alzheimer's disease (AD). Abeta is derived from beta amyloid precursor protein (APP) by beta- and gamma-secretases. Beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) has been identified as the major beta-secretase. BACE2 is the homolog of BACE1. The BACE2 gene is on chromosome 21 and has been implicated in the pathogenesis of AD. However, the function of BACE2 in Abeta generation is controversial. Some studies have shown that BACE2 cleaved APP at the beta-site whereas other studies showed it cleaved around the alpha-secretase site. To elucidate the involvement of BACE2 in AD pathogenesis, we compared BACE2 and BACE1 gene regulation and their functions in Abeta generation. We cloned and functionally characterized the human BACE2 promoter. The BACE2 gene is controlled by a TATA-less promoter. Though Sp1 can regulate both BACE1 and BACE2 genes, comparative sequence analysis and transcription factor prediction showed little similarity between the two promoters. BACE1 increased APP cleavage at the beta-site and Abeta production whereas BACE2 did not. Overexpression of BACE2 significantly increased sAPP levels in conditioned media but markedly reduced Abeta production. Knockdown of BACE2 resulted in increased APP C83. Our data indicate that despite being homologous in amino acid sequence, BACE2 and BACE1 have distinct functions and transcriptional regulation. BACE2 is not a beta-secretase, but processes APP within the Abeta domain at a site downstream of the alpha-secretase cleavage site. Our data argue against BACE2 being involved in the formation of neuritic plaques in AD.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle