Lactate dehydrogenase A silencing in IDH mutant gliomas
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Mutations of the isocitrate dehydrogenase 1 and 2 gene (IDH1/2) were initially thought to enhance cancer cell survival and proliferation by promoting the Warburg effect. However, recent experimental data have shown that production of 2-hydroxyglutarate by IDH mutant cells promotes hypoxia-inducible factor (HIF)1α degradation and, by doing so, may have unexpected metabolic effects. METHODS: We used human glioma tissues and derived brain tumor stem cells (BTSCs) to study the expression of HIF1α target genes in IDH mutant ((mt)) and IDH wild-type ((wt)) tumors. Focusing thereafter on the major glycolytic enzyme, lactate dehydrogenase A (LDHA), we used standard molecular methods and pyrosequencing-based DNA methylation analysis to identify mechanisms by which LDHA expression was regulated in human gliomas. RESULTS: We found that HIF1α-responsive genes, including many essential for glycolysis (SLC2A1, PDK1, LDHA, SLC16A3), were underexpressed in IDH(mt) gliomas and/or derived BTSCs. We then demonstrated that LDHA was silenced in IDH(mt) derived BTSCs, including those that did not retain the mutant IDH1 allele (mIDH(wt)), matched BTSC xenografts, and parental glioma tissues. Silencing of LDHA was associated with increased methylation of the LDHA promoter, as was ectopic expression of mutant IDH1 in immortalized human astrocytes. Furthermore, in a search of The Cancer Genome Atlas, we found low expression and high methylation of LDHA in IDH(mt) glioblastomas. CONCLUSION: To our knowledge, this is the first demonstration of downregulation of LDHA in cancer. Although unexpected findings, silencing of LDHA and downregulation of several other glycolysis essential genes raise the intriguing possibility that IDH(mt) gliomas have limited glycolytic capacity, which may contribute to their slow growth and better prognosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».