Glutamate Excitotoxicity Is Involved in the Induction of Paralysis in Mice after Infection by a Human Coronavirus with a Single Point Mutation in Its Spike Protein
Notice bibliographique
Résumé
Human coronaviruses (HCoV) are recognized respiratory pathogens, and some strains, including HCoV-OC43, can infect human neuronal and glial cells of the central nervous system (CNS) and activate neuroinflammatory mechanisms. Moreover, HCoV-OC43 is neuroinvasive, neurotropic, and neurovirulent in susceptible mice, where it induces chronic encephalitis. Herein, we show that a single point mutation in the viral spike (S) glycoprotein (Y241H), acquired during viral persistence in human neural cells, led to a hind-limb paralytic disease in infected mice. Inhibition of glutamate excitotoxicity using a 2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)propranoic acid (AMPA) receptor antagonist (GYKI-52466) improved clinical scores related to the paralysis and motor disabilities in S mutant virus-infected mice, as well as protected the CNS from neuronal dysfunctions, as illustrated by restoration of the phosphorylation state of neurofilaments. Expression of the glial glutamate transporter GLT-1, responsible for glutamate homeostasis, was downregulated following infection, and GYKI-52466 also significantly restored its steady-state expression level. Finally, GYKI-52466 treatment of S mutant virus-infected mice led to reduced microglial activation, which may lead to improvement in the regulation of CNS glutamate homeostasis. Taken together, our results strongly suggest an involvement of excitotoxicity in the paralysis-associated neuropathology induced by an HCoV-OC43 mutant which harbors a single point mutation in its spike protein that is acquired upon persistent virus infection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».