Enhancement of the Tumor Penetration of Monoclonal Antibody by Fusion of a Neuropilin-Targeting Peptide Improves the Antitumor Efficacy
Notice bibliographique
Résumé
The limited localization and penetration of monoclonal antibodies (mAb) into solid tumors restricts their antitumor efficacy. Here, we describe a solid tumor-targeting antibody with enhanced tumor penetration activity. We designed a 22-residue peptide (A22p), which was extracted from the C-terminal basic region of semaphorin 3A (Sema3A) but modified to have higher affinity with neuropilin receptors (NRP), and genetically fused it to the C-terminus of Fc of human immunoglobulin G1 via a 15-residue (G4S)3 linker, generating Fc-A22p, for the bivalent binding to NRPs. In contrast to Fc or the monovalent A22p peptide alone, Fc-A22p homed to tumor vessels and induced vascular permeability through VE-cadherin downregulation and penetrated tumor tissues by interacting with NRPs in mice bearing human tumor xenografts. We extended the Fc-A22p platform by generating mAb-A22p antibodies of two clinically approved solid tumor-targeting mAbs, the anti-EGF receptor mAb cetuximab (erbitux), and the anti-Her2 mAb trastuzumab (herceptin). The mAb-A22p antibodies retained the intrinsic antigen binding, natural Fc-like biophysical properties, and productivity in mammalian cell cultures, comparable with those of the parent mAbs. In mouse xenograft tumor models, the mAb-A22p antibodies more efficiently homed to tumor vessels and spread into the extravascular tumor parenchyma, which significantly enhanced antitumor efficacy compared with the parent mAbs. Our results suggest that mAb-A22p is a superior format for solid tumor-targeting antibodies due to its enhanced tumor tissue penetration and greater antitumor efficacy compared with conventional mAbs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».