p75NTR Regulates Aβ Deposition by Increasing Aβ Production But Inhibiting Aβ Aggregation with Its Extracellular Domain
Notice bibliographique
Résumé
Accumulation of toxic amyloid-β (Aβ) in the cerebral cortex and hippocampus is a major pathological feature of Alzheimer's disease (AD). The neurotrophin receptor p75NTR has been proposed to mediate Aβ-induced neurotoxicity; however, its role in the development of AD remains to be clarified. The p75NTR/ExonIII-/- mice and APPSwe/PS1dE9 mice were crossed to generate transgenic AD mice with deletion of p75NTR gene. In APPSwe/PS1dE9 transgenic mice, p75NTR expression was localized in the basal forebrain neurons and degenerative neurites in neocortex, increased with aging, and further activated by Aβ accumulation. Deletion of the p75NTR gene in APPSwe/PS1dE9 mice reduced soluble Aβ levels in the brain and serum, but increased the accumulation of insoluble Aβ and Aβ plaque formation. There was no change in the levels of amyloid precursor protein (APP) and its proteolytic derivatives, or α-, β-, and γ-secretase activities, or in levels of BACE1, neprilysin (NEP), and insulin-degrading enzyme (IDE) proteins. Aβ production by cortical neurons of APPSwe/PS1dE9 mice was reduced by deletion of p75NTR gene in vitro. Recombinant extracellular domain of p75NTR attenuated the oligomerization and fibrillation of synthetic Aβ(42) peptide in vitro, and reduced local Aβ plaques after hippocampus injection in vivo. In addition, deletion of p75NTR attenuated microgliosis but increased the microhemorrhage profiles in the brain. The deletion of p75NTR did not significantly change the cognitive function of the mice up to the age of 9 months. Our data suggest that p75NTR plays a critical role in regulating Aβ levels by both increasing Aβ production and attenuating its aggregation, and they caution that a therapeutic intervention simply reducing p75NTR may exacerbate AD pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».