Caspase-3–Dependent Mitotic Checkpoint Inactivation by the Small-Molecule Inducers of Mitotic Slippage SU6656 and Geraldol
Notice bibliographique
Résumé
Microtubule-targeting cancer drugs such as paclitaxel block cell-cycle progression at mitosis by prolonged activation of the mitotic checkpoint. Cells can spontaneously escape mitotic arrest and enter interphase without chromosome segregation by a process termed mitotic slippage that involves the degradation of cyclin B1 without mitotic checkpoint inactivation. Inducing mitotic slippage with chemicals causes cells to die after multiple rounds of DNA replication without cell division, which may enhance the antitumor activity of microtubule-targeting drugs. Here, we explore pathways leading to mitotic slippage by using SU6656 and geraldol, two recently identified chemical inducers of mitotic slippage. Mitotic slippage induced by SU6656 or geraldol was blocked by the proteasome inhibitor MG-132 and involved proteasome-dependent degradation of cyclin B1 and the mitotic checkpoint proteins budding uninhibited by benzimidazole related 1 (BubR1) and cell division cycle 20 (Cdc20) in T98G cells. Mitotic slippage and the degradation of BubR1 and Cdc20 were also inhibited by the caspase-3 and -7 inhibitor DEVD-CHO. MCF-7 cells lacking caspase-3 expression could not degrade BubR1 or undergo mitotic slippage in response to SU6656 or geraldol. Introduction of caspase-3 completely restored the ability of MCF-7 cells to degrade BubR1 and undergo mitotic slippage. However, lack of expression of caspase-3 did not affect cell death after exposure to paclitaxel, with or without mitotic slippage induction. The requirement for caspase-3 for chemically induced mitotic slippage reveals a new mechanism for mitotic exit and a link between mitosis and apoptosis that has implications for the outcome of cancer chemotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».