Plumbagin reverses proliferation and resistance to apoptosis in experimental PAH
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Notice bibliographique
Résumé
Like cancer, pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterised by a pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype. In PAH, pulmonary artery smooth muscle cell (PASMC) proliferation is enhanced and apoptosis suppressed. The sustainability of this phenotype requires the activation of pro-survival transcription factors, such as signal transducer and activator of transcription (STAT)3 and nuclear factor of activated T-cells (NFAT). There are no drugs currently available that are able to efficiently and safely inhibit this axis. We hypothesised that plumbagin (PLB), a natural organic compound known to block STAT3 in cancer cells, would reverse experimental pulmonary hypertension. Using human PAH-PASMC, we demonstrated in vitro that PLB inhibits the activation of the STAT3/NFAT axis, increasing the voltage-gated K(+) current bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR2), and decreasing intracellular Ca(2+) concentration ([Ca(2+)](i)), rho-associated coiled-coil containing protein kinase (ROCK)1 and interleukin (IL)-6, contributing to the inhibition of PAH-PASMC proliferation and resistance to apoptosis (proliferating cell nuclear antigen (PCNA), TUNEL, Ki67 and anexine V). In vivo, PLB oral administration decreases distal pulmonary artery remodelling, mean pulmonary artery pressure and right ventricular hypertrophy without affecting systemic circulation in both monocrotaline- and suden/chronic hypoxia-induced PAH in rats. This study demonstrates that the STAT3/NFAT axis can be therapeutically targeted by PLB in human PAH-PASMC and experimental PAH rat models. Thus, PLB could be considered a specific and attractive future therapeutic strategy for PAH.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle