Agonists at the δ‐opioid receptor modify the binding of µ‐receptor agonists to the µ–δ receptor hetero‐oligomer
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: µ- and δ-opioid receptors form heteromeric complexes with unique ligand binding and G protein-coupling profiles linked to G protein α z-subunit (Gα(z) ) activation. However, the mechanism of action of agonists and their regulation of the µ-δ receptor heteromer are not well understood. EXPERIMENTAL APPROACH: Competition radioligand binding, cell surface receptor internalization in intact cells, confocal microscopy and receptor immunofluorescence techniques were employed to study the regulation of the µ-δ receptor heteromer in heterologous cells with and without agonist exposure. KEY RESULTS: Gα(z) enhanced affinity of some agonists at µ-δ receptor heteromers, independent of agonist chemical structure. δ-Opioid agonists displaced µ-agonist binding with high affinity from µ-δ heteromers, but not µ receptor homomers, suggestive of δ-agonists occupying a novel µ-receptor ligand binding pocket within the heteromers. Also, δ-agonists induced internalization of µ-opioid receptors in cells co-expressing µ- and δ-receptors, but not those expressing µ-receptors alone, indicative of µ-δ heteromer internalization. This dose-dependent, Pertussis toxin-resistant and clathrin- and dynamin-dependent effect required agonist occupancy of both µ- and δ-opioid receptors. In contrast to µ-receptor homomers, agonist-induced internalization of µ-δ heteromers persisted following chronic morphine exposure. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: The µ-δ receptor heteromer may contain a novel δ-agonist-detected, high-affinity, µ-receptor ligand binding pocket and is regulated differently from the µ-receptor homomer following chronic morphine exposure. Occupancy of both µ- and δ-receptor binding pockets is required for δ-agonist-induced endocytosis of µ-δ receptor heteromers. δ-Opioid agonists target µ-δ receptor heteromers, and thus have a broader pharmacological specificity than previously identified.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
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|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
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