Abstract 18325: Functional Relationship of the COL4A1/COL4A2 Locus on Chromosome 13q34 to Coronary Artery Disease (CAD)
Notice bibliographique
Résumé
Background: The COL4A1/COL4A2 locus has been linked to CAD in recent large GWAS meta-analyses. The COL4A1 and COL4A2 proteins constitute the major structural component of basement membranes, have important functional roles in angiogenesis, and mutations have been associated with diverse vascular abnormalities. We performed epistasis analysis for CAD-associated SNPs at the COL4A1/COL4A2 locus; this revealed genetic interaction with members of the TGFβ/Smad signalling pathway. Furthermore, pathway analysis of GWAS has implicated TGFβ and Smad signaling as well as the extracellular matrix as enriched CAD pathways. Bioinformatic analysis also predicted binding of Smad3 and Smad4 to the promoter region of COL4A1/COL4A2 . We sought to address the hypothesis that the TGFβ-mediated regulation of COL4A1 and COL4A2 is via Smad3/Smad4 and that this pathway is relevant to the pathogenesis of CAD. Methods and Results: Under basal conditions, HT-1080 fibroblast cells treated with TGFβ1 for 16h produced 5 fold and 3 fold increases in COL4A1 and COL4A2 mRNA respectively as measured by qRT-PCR. In contrast, 16h treatment with TGFβ1 in the presence of the specific Smad pathway inhibitor SB431542 (10nM) abolished COL4A1/COL4A2 upregulation (p<0.001). To rule out the possibility that TGFβ1 regulates COL4A1 and COL4A2 expression indirectly via a non-Smad pathway, we showed that inhibition of the JNK, p38 MAPK, and ERK pathways had no effect on COL4A1 and COL4A2 levels basally or in response to TGFβ1. siRNA knockdown (>85%) of SMAD3 in HT-1080 cells diminished the TGFβ1 upregulation of both COL4A1 and COL4A2 mRNA levels in comparison to nontarget siRNA (p<0.001). The effect of TGFβ1 on COL4A1 and COL4A2 mRNA expression was completely abolished when SMAD3 and SMAD4 were knocked-down in concert. These effects on COL4A1 and COL4A2 mRNA expression were recapitulated at the protein level by Western blotting. Conclusions: These data suggest that Smad3 and Smad4 are the downstream mediators by which TGFβ1 upregulates COL4A1 and COL4A2 expression in HT-1080 cells. This work further highlights the importance of the extracellular matrix and TGFβ/Smad signalling in the pathogenesis of CAD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,028 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».