GLI3-dependent transcriptional repression of<i>Gli1, Gli2</i>and kidney patterning genes disrupts renal morphogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Truncating mutations in Gli3, an intracellular effector in the SHH-SMO-GLI signaling pathway, cause renal aplasia/dysplasia in humans and mice. Yet, the pathogenic mechanisms are undefined. Here, we report the effect of decreased SHH-SMO signaling on renal morphogenesis, the expression of SHH target genes and GLI binding to Shh target genes. Shh deficiency or cyclopamine-mediated SMO inhibition disrupted renal organogenesis, decreased expression of GLI1 and GLI2 proteins, but increased expression of GLI3 repressor relative to GLI3 activator. Shh deficiency decreased expression of kidney patterning genes (Pax2 and Sall1) and cell cycle regulators (cyclin D1 and MYCN). Elimination of Gli3 in Shh(-/-) mice rescued kidney malformation and restored expression of Pax2, Sall1, cyclin D1, MYCN, Gli1 and Gli2. To define mechanisms by which SHH-SMO signaling controls gene expression, we determined the binding of GLI proteins to 5' flanking regions containing GLI consensus binding sequences in Shh target genes using chromatin immunoprecipitation. In normal embryonic kidney tissue, GLI1 and/or GLI2 were bound to each target gene. By contrast, treatment of embryonic kidney explants with cyclopamine decreased GLI1 and/or GLI2 binding, and induced binding of GLI3. However, cyclopamine failed to decrease Gli1 and Gli2 expression and branching morphogenesis in Gli3-deficient embryonic kidney tissue. Together, these results demonstrate that SHH-SMO signaling controls renal morphogenesis via transcriptional control of Gli, renal patterning and cell cycle regulator genes in a manner that is opposed by GLI3.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».