Impaired Fibroblast Growth Factor Receptor 1 Signaling as a Cause of Normosmic Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism
Notice bibliographique
Résumé
CONTEXT: FGFR1 mutations have been identified in about 10% of patients with Kallmann syndrome. Recently cases of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH) with a normal sense of smell (nIHH) have been reported. AIMS: The objective of the study was to define the frequency of FGFR1 mutations in a large cohort of nIHH, delineate the spectrum of reproductive phenotypes, assess functionality of the FGFR1 mutant alleles in vitro, and investigate genotype-phenotype relationships. DESIGN: FGFR1 sequencing of 134 well-characterized nIHH patients (112 men and 22 women) and 270 healthy controls was performed. The impact of the identified mutations on FGFR1 function was assessed using structural prediction and in vitro studies. RESULTS: Nine nIHH subjects (five males and four females; 7%) harbor a heterozygous mutation in FGFR1 and exhibit a wide spectrum of pubertal development, ranging from absent puberty to reversal of IHH in both sexes. All mutations impair receptor function. The Y99C, Y228D, and I239T mutants impair the tertiary folding, resulting in incomplete glycosylation and reduced cell surface expression. The R250Q mutant reduces receptor affinity for FGF. The K618N, A671P, and Q680X mutants impair tyrosine kinase activity. However, the degree of functional impairment of the mutant receptors did not always correlate with the reproductive phenotype, and variable expressivity of the disease was noted within family members carrying the same FGFR1 mutation. These discrepancies were partially explained by additional mutations in known IHH loci. CONCLUSIONS: Loss-of-function mutations in FGFR1 underlie 7% of nIHH with different degrees of impairment in vitro. These mutations act in concert with other gene defects in several cases, consistent with oligogenicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».