Development of a toxicogenomics signature for genotoxicity using a dose‐optimization and informatics strategy in human cells
Notice bibliographique
Résumé
The development of in vitro molecular biomarkers to accurately predict toxicological effects has become a priority to advance testing strategies for human health risk assessment. The application of in vitro transcriptomic biomarkers promises increased throughput as well as a reduction in animal use. However, the existing protocols for predictive transcriptional signatures do not establish appropriate guidelines for dose selection or account for the fact that toxic agents may have pleiotropic effects. Therefore, comparison of transcriptome profiles across agents and studies has been difficult. Here we present a dataset of transcriptional profiles for TK6 cells exposed to a battery of well-characterized genotoxic and nongenotoxic chemicals. The experimental conditions applied a new dose optimization protocol that was based on evaluating expression changes in several well-characterized stress-response genes using quantitative real-time PCR in preliminary dose-finding studies. The subsequent microarray-based transcriptomic analyses at the optimized dose revealed responses to the test chemicals that were typically complex, often exhibiting substantial overlap in the transcriptional responses between a variety of the agents making analysis challenging. Using the nearest shrunken centroids method we identified a panel of 65 genes that could accurately classify toxicants as genotoxic or nongenotoxic. To validate the 65-gene panel as a genomic biomarker of genotoxicity, the gene expression profiles of an additional three well-characterized model agents were analyzed and a case study demonstrating the practical application of this genomic biomarker-based approach in risk assessment was performed to demonstrate its utility in genotoxicity risk assessment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».