Differential Efficacy of Caspase Inhibitors on Apoptosis Markers during Sepsis in Rats and Implication for Fractional Inhibition Requirements for Therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
A rodent model of sepsis was used to establish the relationship between caspase inhibition and inhibition of apoptotic cell death in vivo. In this model, thymocyte cell death was blocked by Bcl-2 transgene, indicating that apoptosis was predominantly dependent on the mitochondrial pathway that culminates in caspase-3 activation. Caspase inhibitors, including the selective caspase-3 inhibitor M867, were able to block apoptotic manifestations both in vitro and in vivo but with strikingly different efficacy for different cell death markers. Inhibition of DNA fragmentation required substantially higher levels of caspase-3 attenuation than that required for blockade of other apoptotic events such as spectrin proteolysis and phosphatidylserine externalization. These data indicate a direct relationship between caspase inhibition and some apoptotic manifestations but that small quantities of uninhibited caspase-3 suffice to initiate genomic DNA breakdown, presumably through the escape of catalytic quantities of caspase-activated DNase. These findings suggest that putative caspase-independent apoptosis may be overestimated in some systems since blockade of spectrin proteolysis and other cell death markers does not accurately reflect the high degrees of caspase-3 inhibition needed to prevent DNA fragmentation. Furthermore, this requirement presents substantial therapeutic challenges owing to the need for persistent and complete caspase blockade.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».