Molecular Target Characterization and Antimyeloma Activity of the Novel, Insulin-like Growth Factor 1 Receptor Inhibitor, GTx-134
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Therapeutic strategies that target insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) hold promise in a wide variety of cancers including multiple myeloma (MM). In this study, we describe GTx-134, a novel small-molecule inhibitor of IGF-1R and insulin receptor (IR) and characterized its antitumor activity in preclinical models of MM. EXPERIMENTAL DESIGN: The activity of GTx-134 as a single agent and in combination was tested in MM cell lines and primary patient samples. Downstream effector proteins and correlation with apoptosis was evaluated. Cytotoxcity in bone marrow stroma coculture experiments was assessed. Finally, the in vivo efficacy was evaluated in a human myeloma xenograft model. RESULTS: GTx-134 inhibited the growth of 10 of 14 myeloma cell lines (<5 μmol/L) and induced apoptosis. Sensitivity to GTx-134 correlated with IGF-1R signal inhibition. Expression of MDR-1 and CD45 were associated with resistance to GTx-134. Coculture with insulin-growth factor-1 (IGF-1) or adherence to bone marrow stroma conferred modest resistance, but did not overcome GTx-134-induced cytotoxicity. GTx-134 showed in vitro synergies when combined with dexamethasone or lenalidomide. Further, GTx-134 enhanced the activity of PD173074, a fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) inhibitor, against t(4;14) myeloma cells. Therapeutic efficacy of GTx-134 was shown against primary cells and xenograft tumors. Although dysregulation of glucose homeostasis was observed in GTx-134-treated mice, impairment of glucose tolerance was modest. CONCLUSIONS: These studies support the potential therapeutic efficacy of GTx-134 in MM. Further, they provide a rationale for clinical application in combination with established antimyeloma treatments and novel targeted therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».