β-Tubulin Mutations Are Associated with Resistance to 2-Methoxyestradiol in MDA-MB-435 Cancer Cells
Notice bibliographique
Résumé
2-Methoxyestradiol is an estradiol metabolite with significant antiproliferative and antiangiogenic activity independent of estrogen receptor status. To identify a molecular basis for acquired 2-methoxyestradiol resistance, we generated a stable 2-methoxyestradiol-resistant (2ME2R) MDA-MB-435 human cancer cell line by stepwise exposure to increasing 2-methoxyestradiol concentrations. 2ME2R cells maintained in the presence of the drug and W435 cells maintained in the absence of the drug showed 32.34- to 40.07-fold resistance to 2-methoxyestradiol. Cross-resistance was observed to Vinca alkaloids, including vincristine, vinorelbine, and vinblastine (4.29- to 6.40-fold), but minimal resistance was seen to colchicine-binding agents including colchicine, colcemid, and AVE8062A (1.72- to 2.86-fold). No resistance was observed to paclitaxel and epothilone B, polymerizing agents (0.89- to 1.14-fold). Genomic sequencing identified two different heterozygous point mutations in the class I (M40) isotype of beta-tubulin at amino acids 197 (Dbeta197N) and 350 (Kbeta350N) in 2ME2R cells. Tandem mass spectrometry confirmed the presence of both wild-type and the mutant beta-tubulin in 2ME2R cells at the protein level. Consistently, treatment of parental P435 cells with 2-methoxyestradiol resulted in a dose-dependent depolymerization of microtubules, whereas 2ME2R cells remained unaffected. In contrast, paclitaxel affected both cell lines. In the absence of 2-methoxyestradiol, 2ME2R cells were characterized by an elevated level of detyrosination. Upon 2-methoxyestradiol treatment, levels of acetylated and detyrosinated tubulins decreased in P435 cells, while remaining constant in 2ME2R cells. These results, together with our structure-based modeling, show a tight correlation between the antitubulin and antiproliferative effects of 2-methoxyestradiol, consistent with acquired tubulin mutations contributing to 2-methoxyestradiol resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».