Notice bibliographique
Résumé
<h3>Abstract</h3> Prions are unusual protein assemblies that propagate their conformationally-encoded information in absence of nucleic acids. The first prion identified, the scrapie isoform (PrP<sup>Sc</sup>) of the cellular prion protein (PrP<sup>C</sup>), is the only one known to cause epidemic and epizootic episodes(1). Most aggregates of other misfolding-prone proteins are amyloids, often arranged in a Parallel-In-Register-β-Sheet (PIRIBS)(2) or β-solenoid conformations(3). Similar folding models have also been proposed for PrP<sup>Sc</sup>, although none of these have been confirmed experimentally. Recent cryo-electron microscopy (cryo-EM) and X-ray fiber-diffraction studies provided evidence that PrP<sup>Sc</sup> is structured as a 4-rung β-solenoid (4RβS)(4, 5). Here, we combined different experimental data and computational techniques to build the first physically-plausible, atomic resolution model of mouse PrP<sup>Sc</sup>, based on the 4RβS architecture. The stability of this new PrP<sup>Sc</sup> model, as assessed by Molecular Dynamics (MD) simulations, was found to be comparable to that of the prion forming domain of Het-s, a naturally-occurring β-solenoid. Importantly, the 4RβS arrangement allowed the first simulation of the sequence of events underlying PrP<sup>C</sup> conversion into PrP<sup>Sc</sup>. Our results provide the most updated, experimentally-driven and physically-coherent model of PrP<sup>Sc</sup>, together with an unprecedented reconstruction of the mechanism underlying the self-catalytic propagation of prions. <h3>Significance</h3> Since the original hypothesis by Stanley Prusiner, prions have represented enigmatic agents diverging from the classical concept of genetic inheritance. However, the structure of PrP<sup>Sc</sup>, the infectious isoform of the cellular prion protein (PrP<sup>C</sup>), has so far remained elusive, mostly due to technical challenges posed by its aggregation propensity. Here, we present a new high resolution model of PrP<sup>Sc</sup> derived from the integration of a wide array of recent experimental constraints. By coupling the information of such model with a newly developed computational method, we reconstructed for the first time the conformational transition of PrP<sup>C</sup> to PrP<sup>Sc</sup>. This study offers a unique workbench for designing therapeutics against prion diseases, and a physically-plausible mechanism explaining how protein conformation could self-propagate.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».