Complete characterization of the mutation landscape reveals the effect on amylin stability and amyloidogenicity
Notice bibliographique
Résumé
Type-II diabetes is believed to be partially aggravated by the emergence of toxic amylin protein deposits in the extracellular space of the pancreas β-cells. Amylin, the regulatory hormone that is co-secreted with insulin, has been observed to misfold into toxic structures. Pramlintide, an FDA approved injectable amylin analog mutated at positions 25, 28, and 29 was therefore developed to create a more stable, soluble, less-aggregating, and equipotent peptide that is used as an adjunctive therapy for diabetes. However, because Pramlintide is not ideal, researchers have been exploring other amylin analogs as therapeutic replacements. In this work, we assist the finding of optimal analogs by computationally revealing the mutational landscape of amylin. We computed the structure energies of all possible single-point mutations and studied the effect they have on amylin stability and amyloidogenicity. Each of the 37 amylin residues was mutated in silico into the 19 canonical amino acids and an energy function computing the Lennard-Jones, Coulomb and solvation energy was used to analyze changes in stability. The mutation landscape identified amylin's conserved stable regions, residues that can be tweaked to further stabilize structure, regions that are susceptible to mutations, and mutations that are amyloidogenic. We used the single-point mutational landscape data to generate estimations for higher-order multiple-point mutational landscapes and discovered millions of three-point mutations that are more stable and less amyloidogenic than Pramlintide. The landscapes provided an explanation for the effect of the S20G and Q10R mutations on the onset of diabetes of the Chinese and Maori populations, respectively.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».