The establishment of a predictive mutational model of the forkhead domain through the analyses of FOXC2 missense mutations identified in patients with hereditary lymphedema with distichiasis
Notice bibliographique
Résumé
The FOX family of transcription factor genes is an evolutionary conserved, yet functionally diverse class of transcription factors that are important for regulation of energy homeostasis, development and oncogenesis. The proteins encoded by FOX genes are characterized by a conserved DNA-binding domain known as the forkhead domain (FHD). To date, disease-causing mutations have been identified in eight human FOX genes. Many of these mutations result in single amino acid substitutions in the FHD. We analyzed the molecular consequences of two disease-causing missense mutations (R121H and S125L) occurring in the FHD of the FOXC2 gene that were identified in patients with hereditary lymphedema with distichiasis (LD) to test the predictive capacity of a FHD structure/function model. On the basis of the FOXC2 solution structure, both FOXC2 missense mutations are located on the DNA-recognition helix of the FHD. A mutation model based on the parologous FOXC1 protein predicts that these FOXC2 missense mutations will impair the DNA-binding and transcriptional activation ability of the FOXC2 protein. When these mutations were analyzed biochemically, we found that both mutations did indeed reduce the DNA binding and transcriptional capacity. In addition, the R121H mutation affected nuclear localization of FOXC2. Together, these data indicate that these FOXC2 missense mutations are functional nulls and that FOXC2 haploinsufficiency underlies hereditary LD and validates the predictive ability of the FOXC1-based FHD mutational model.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».