A Phase I Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of OGX-011, a 2′-Methoxyethyl Antisense Oligonucleotide to Clusterin, in Patients With Localized Prostate Cancer
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Clusterin is a cytoprotective chaperone protein that promotes cell survival and confers broad-spectrum treatment resistance. OGX-011 is a 2'-methoxyethyl modified phosphorothioate antisense oligonucleotide that is complementary to clusterin mRNA and has been reported to inhibit clusterin expression and enhance drug efficacy in xenograft models. The primary objective of this clinical study was to determine a biologically effective dose of OGX-011 that would inhibit clusterin expression in human cancer. METHODS: Subjects (n = 25) with localized prostate cancer with high-risk features who were candidates for prostatectomy were treated with OGX-011 by 2-hour intravenous infusion on days 1, 3, and 5 and then weekly from days 8-29 combined with androgen blockade starting on day 1; prostatectomy was performed on days 30-36. Six different doses were tested, from 40 to 640 mg. OGX-011 plasma and prostate tissue concentrations were measured by an enzyme-linked immunosorbent assay method, and the pharmacokinetics of OGX-011 were determined from these data. Prostate cancer tissue, lymph nodes, and serial samples of peripheral blood mononuclear cells were assessed for clusterin expression using quantitative real-time polymerase chain reaction and immunohistochemistry. All statistical tests were two-sided. RESULTS: Only grade 1 and 2 toxicities were observed. The plasma half-life of OGX-011 was approximately 2-3 hours, and the area under the concentration versus time curve and CMAX (peak plasma concentration) increased proportionally with dose (Ptrend < .001). OGX-011 in prostate tissue increased with dose (Ptrend < .001). Dose-dependent decreases in prostate cancer and lymph node clusterin expression were observed by polymerase chain reaction of greater than 90% (Ptrend = .008 and Ptrend < .001, respectively) and by immunohistochemistry (Ptrend < .001 and Ptrend = .01, respectively). CONCLUSIONS: OGX-011 is well tolerated and reduces clusterin expression in primary prostate tumors. The optimal biologic dose for OGX-011 at the schedule used is 640 mg.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».