Activation of p38 signaling increases utrophin A expression in skeletal muscle via the RNA-binding protein KSRP and inhibition of AU-rich element-mediated mRNA decay: implications for novel DMD therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Several therapeutic approaches are currently being developed for Duchenne muscular dystrophy (DMD) including upregulating the levels of endogenous utrophin A in dystrophic fibers. Here, we examined the role of post-transcriptional mechanisms in controlling utrophin A expression in skeletal muscle. We show that activation of p38 leads to an increase in utrophin A independently of a transcriptional induction. Rather, p38 controls the levels of utrophin A mRNA by extending the half-life of transcripts via AU-rich elements (AREs). This mechanism critically depends on a decrease in the functional availability of KSRP, an RNA-binding protein known to promote decay of ARE-containing transcripts. In vitro and in vivo binding studies revealed that KSRP interacts with specific AREs located within the utrophin A 3' UTR. Electroporation experiments to knockdown KSRP led to an increase in utrophin A in wild-type and mdx mouse muscles. In pre-clinical studies, treatment of mdx mice with heparin, an activator of p38, causes a pronounced increase in utrophin A in diaphragm muscle fibers. Together, these studies identify a pathway that culminates in the post-transcriptional regulation of utrophin A through increases in mRNA stability. Furthermore, our results constitute proof-of-principle showing that pharmacological activation of p38 may prove beneficial as a novel therapeutic approach for DMD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».