A Ubl/ubiquitin switch in the activation of Parkin
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in Parkin and PINK1 cause an inherited early-onset form of Parkinson's disease. The two proteins function together in a mitochondrial quality control pathway whereby PINK1 accumulates on damaged mitochondria and activates Parkin to induce mitophagy. How PINK1 kinase activity releases the auto-inhibited ubiquitin ligase activity of Parkin remains unclear. Here, we identify a binding switch between phospho-ubiquitin (pUb) and the ubiquitin-like domain (Ubl) of Parkin as a key element. By mutagenesis and SAXS, we show that pUb binds to RING1 of Parkin at a site formed by His302 and Arg305. pUb binding promotes disengagement of the Ubl from RING1 and subsequent Parkin phosphorylation. A crystal structure of Parkin Δ86-130 at 2.54 Å resolution allowed the design of mutations that specifically release the Ubl domain from RING1. These mutations mimic pUb binding and promote Parkin phosphorylation. Measurements of the E2 ubiquitin-conjugating enzyme UbcH7 binding to Parkin and Parkin E3 ligase activity suggest that Parkin phosphorylation regulates E3 ligase activity downstream of pUb binding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».