Non-Canonical Signaling by N-methyl-D-aspartate Receptors to Pannexin-1 in Ischemia
Notice bibliographique
Résumé
The N-methyl D-aspartate receptor (NMDAR) is an excitatory ligand-gated ion channel that is integral for neurological function because of its roles in synaptic plasticity and in cell survival. Until a decade ago, the NMDAR was also thought to be the key mediator of excitotoxicity during ischemia; a notion that was challenged when clinical trials of NMDAR blockers for the treatment of ischemic stroke were deemed either ineffective or the drugs not clinically tolerated. New evidence has emerged suggesting that Pannexin ion channels are modulated by NMDARs and may be critical in perpetuating ischemic cell death. This provides a novel avenue for stroke research and intervention, and may reconcile the lack of clinical efficacy for NMDAR antagonism. This thesis explores the contributions of pannexin-1 (Panx1) and NMDA receptors in models of ischemia/hypoxia and aims to understand their role in ischemic excitotoxicity. My over-arching hypothesis is that co-activation of NMDA receptors and Panx1 is important for pathological and physiological signaling. Here I show that NMDARs are key activators of Panx1, which occurs through an unexpected mechanism that does not rely on ion movement through the NMDAR pore. This non-canonical mechanism of NMDAR signaling is critical for neuronal death during O2 / glucose deprivation (OGD) and during overstimulation of NMDA receptors. Critical elements of non-canonical NMDAR function were identified, including Src family kinases and Panx1, which exist in a signaling complex. Finally, I show that non-canonical activation of NMDARs can recruit Panx1 channels and induce long-term depression of excitatory synapses in the hippocampus. In conclusion, the work of this thesis has identified a novel transduction pathway that has broad reaching implications for our understanding of ischemia and synaptic physiology.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».