A Biologically Based Dynamic Model for Predicting the Disposition of Methanol and Its Metabolites in Animals and Humans
Notice bibliographique
Résumé
A multicompartment biologically based dynamic model was developed to describe the time evolution of methanol and its metabolites in the whole body and in accessible biological matrices of rats, monkeys, and humans following different exposure scenarios. The dynamic of intercompartment exchanges was described mathematically by a mass balance differential equation system. The model's conceptual and functional representation was the same for rats, monkeys, and humans, but relevant published data specific to the species of interest served to determine the critical parameters of the kinetics. Simulations provided a close approximation to kinetic data available in the published literature. The average pulmonary absorption fraction of methanol was estimated to be 0.60 in rats, 0.69 in monkeys, and 0.58-0.82 in human volunteers. The corresponding average elimination half-life of absorbed methanol through metabolism to formaldehyde was estimated to be 1.3, 0.7-3.2, and 1.7 h. Saturation of methanol metabolism appeared to occur at a lower exposure in rats than in monkeys and humans. Also, the main species difference in the kinetics was attributed to a metabolism rate constant of whole body formaldehyde to formate estimated to be twice as high in rats as in monkeys. Inversely, in monkeys and in humans, a larger fraction of body burden of formaldehyde is rapidly transferred to a long-term component. The latter represents the formaldehyde that (directly or after oxidation to formate) binds to various endogenous molecules or is taken up by the tetrahydrofolic-acid-dependent one-carbon pathway to become the building block of synthetic pathways. This model can be used to quantitatively relate methanol or its metabolites in biological matrices to the absorbed dose and tissue burden at any point in time in rats, monkeys, and humans for different exposures, thus reducing uncertainties in the dose-response relationship, and animal-to-human and exposure scenario comparisons. The model, adapted to kinetic data in human volunteers exposed acutely to methanol vapors, predicts that 8-h inhalation exposures ranging from 500 to 2000 ppm, without physical activities, are needed to increase concentrations of blood formate and urinary formic acid above mean background values reported by various authors (4.9-10.3 and 6.3-13 mg/liter, respectively). This leaves blood and urinary methanol concentrations as the most sensitive biomarkers of absorbed methanol.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».