Impact of Erythrocyte Duffy Antigen Genetic Polymorphism on the Distribution of GroB-T, a Novel Human CXC Chemokine
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Grobeta-T, a human CXC chemokine, has been studied for its potential to mobilize stem cells. Chemokines bind specifically to receptors on target immune cells but also to a homologous erythrocyte blood group antigen, the Duffy Antigen/Receptor for Chemokines (DARC)that is subject to genetic polymorphism in humans.A mutation in the DARC gene is common among African Americans and results in lack of expression of the erythrocyte antigen. We used a combination of in vitro studies of Grobeta-DARC interaction and pharmacokinetic simulation to anticipate the potential impact of this polymorphism on the pharmacokinetics of Grobeta-T. METHODS: [125I]Grobeta-T was incubated in Caucasian blood to characterize the concentration dependence of the blood to plasma concentration ratio (B/P). Affinity and capacity of binding was estimated by Scatchard analysis; specificity was investigated by competitive displacement with a CC chemokine. The B/P value (7 nM) was then determined in blood from 8 African American subjects. Duffy antigen expression was determined by antibody agglutination. A pharmacokinetic model was developed which accounted for blood-cell binding. Simulations were performed to explore effects of dose regimen and DARC expression on the Grobeta-T plasma concentration-time profile. RESULTS: Grobeta-T affinity and capacity for DARC (Caucasian blood)were 23.0 +/- 1.2 and 37.7 +/- 0.6 nM, respectively;excess CC chemokine fully displaced [125I]Grobeta-T. Chemokine binding was highly correlated with the presence or absence of the Duffy antigen (p<0.01) in African American blood; the proportion of subjects for which binding was observed (3/8), was consistent with the reported frequency of DARC expression in this population. Counter to intuition,in the terminal disposition phase at low doses,concentrations of free Grobeta-T in the presence of DARC may be substantially higher than in the absence of DARC. CONCLUSION: Dissociation from the erythrocyte antigen may lead to greater persistence, at low doses, of free Grobetabeta-T in the blood of individuals expressing the chemokine sink.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».