PML-RARα enhances constitutive autophagic activity through inhibiting the Akt/mTOR pathway
Notice bibliographique
Résumé
Autophagy is a highly conserved, closely regulated homeostatic cellular activity that allows for the bulk degradation of long-lived proteins and cytoplasmic organelles. Its roles in cancer initiation and progression and in determining the response of tumor cells to anticancer therapy are complicated, and only limited investigation has been conducted on the potential significance of autophagy in the pathogenesis and therapeutic response of acute myeloid leukemia. Here we demonstrate that the inducible or transfected expression of the acute promyelocytic leukemia (APL)-specific PML-RARα, but not PLZF-RARα or NPM-RARα, fusion protein upregulates constitutive autophagy activation in leukemic and nonleukemic cells, as evaluated by hallmarks for autophagy including transmission electron microscopy. The significant increase in autophagic activity is also found in the leukemic cells-infiltrated bone marrow and spleen from PML-RARα-transplanted leukemic mice. The autophagy inhibitor 3-methyladenine significantly abrogates the autophagic events upregulated by PML-RARα, while the autophagic flux assay reveals that the fusion protein induces autophagy by increasing the on-rate of autophagic sequestration. Furthermore, this modulation of autophagy by PML-RARα is possibly mediated by a decreased activation of the Akt/mTOR pathway. Finally, we also show that autophagy contributes to the anti-apoptotic function of the PML-RARα protein. Given the critical role of the PML-RARα oncoprotein in APL pathogenesis, this study suggests an important role of autophagy in the development and treatment of this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».