System-wide Analysis Reveals Intrinsically Disordered Proteins Are Prone to Ubiquitylation after Misfolding Stress
Notice bibliographique
Résumé
Damaged and misfolded proteins that are no longer functional in the cell need to be eliminated. Failure to do so might lead to their accumulation and aggregation, a hallmark of many neurodegenerative diseases. Protein quality control pathways play a major role in the degradation of these proteins, which is mediated mainly by the ubiquitin proteasome system. Despite significant focus on identifying ubiquitin ligases involved in these pathways, along with their substrates, a systems-level understanding of these pathways has been lacking. For instance, as misfolded proteins are rapidly ubiquitylated, unconjugated ubiquitin is rapidly depleted from the cell upon misfolding stress; yet it is unknown whether certain targets compete more efficiently to be ubiquitylated. Using a system-wide approach, we applied statistical and computational methods to identify characteristics enriched among proteins that are further ubiquitylated after heat shock. We discovered that distinct populations of structured and, surprisingly, intrinsically disordered proteins are prone to ubiquitylation. Proteomic analysis revealed that abundant and highly structured proteins constitute the bulk of proteins in the low-solubility fraction after heat shock, but only a portion is ubiquitylated. In contrast, ubiquitylated, intrinsically disordered proteins are enriched in the low-solubility fraction after heat shock. These proteins have a very low abundance in the cell, are rarely encoded by essential genes, and are enriched in binding motifs. In additional experiments, we confirmed that several of the identified intrinsically disordered proteins were ubiquitylated after heat shock and demonstrated for two of them that their disordered regions are important for ubiquitylation after heat shock. We propose that intrinsically disordered regions may be recognized by the protein quality control machinery and thereby facilitate the ubiquitylation of proteins after heat shock.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».