Iron Overload Decreases Ca <sub>V</sub> 1.3-Dependent L-Type Ca <sup>2+</sup> Currents Leading to Bradycardia, Altered Electrical Conduction, and Atrial Fibrillation
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Chronic iron overload (CIO) is associated with blood disorders such as thalassemias and hemochromatosis. A major prognostic indicator of survival in patients with CIO is iron-mediated cardiomyopathy characterized by contractile dysfunction and electrical disturbances, including slow heart rate (bradycardia) and heart block. METHODS AND RESULTS: We used a mouse model of CIO to investigate the effects of iron on sinoatrial node (SAN) function. As in humans, CIO reduced heart rate (≈20%) in conscious mice as well as in anesthetized mice with autonomic nervous system blockade and in isolated Langendorff-perfused mouse hearts, suggesting that bradycardia originates from altered intrinsic SAN pacemaker function. Indeed, spontaneous action potential frequencies in SAN myocytes with CIO were reduced in association with decreased L-type Ca(2+) current (I(Ca,L)) densities and positive (rightward) voltage shifts in I(Ca,L) activation. Pacemaker current (I(f)) was not affected by CIO. Because I(Ca,L) in SAN myocytes (as well as in atrial and conducting system myocytes) activates at relatively negative potentials due to the presence of Ca(V)1.3 channels (in addition to Ca(V)1.2 channels), our data suggest that elevated iron preferentially suppresses Ca(V)1.3 channel function. Consistent with this suggestion, CIO reduced Ca(V)1.3 mRNA levels by ≈40% in atrial tissue (containing SAN) and did not lower heart rate in Ca(V)1.3 knockout mice. CIO also induced PR-interval prolongation, heart block, and atrial fibrillation, conditions also seen in Ca(V)1.3 knockout mice. CONCLUSIONS: Our results demonstrate that CIO selectively reduces Ca(V)1.3-mediated I(Ca,L), leading to bradycardia, slowing of electrical conduction, and atrial fibrillation as seen in patients with iron overload.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».