Aggregation and neurotoxicity of recombinant α-synuclein aggregates initiated by dimerization
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Aggregation of the α-Synuclein (α-Syn) protein, amyloid fibril formation and progressive neurodegeneration are the neuropathological hallmarks of Parkinson's Disease (PD). However, a detailed mechanism of α-Syn aggregation/fibrillogenesis and the exact nature of toxic oligomeric species produced during amyloid formation process are still unknown. RESULTS: In this study, the rates of α-Syn aggregation were compared for the recombinant wild-type (WT) α-Syn and a structurally relevant chimeric homologous protein containing an inducible Fv dimerizing domain (α-SynFv), capable to form dimers in the presence of a divalent ligand (AP20187). In the presence of AP20187, we report a rapid random coil into β-sheet conformational transformation of α-SynFv within 24 h, whereas WT α-Syn showed 24 h delay to achieve β-sheet structure after 48 h. Fluorescence ANS and ThT binding experiments demonstrate an accelerated oligomer/amyloid formation of dimerized α-SynFv, compared to the slower oligomerization and amyloidogenesis of WT α-Syn or α-SynFv without dimerizer AP20187. Both α-SynFv and α-Syn pre-fibrillar aggregates internalized cells and induced neurotoxicity when injected into the hippocampus of wild-type mice. These recombinant toxic aggregates further converted into non-toxic amyloids which were successfully amplified by protein misfolding cyclic amplification method, providing the first evidence for the in vitro propagation of synthetic α-Syn aggregates. CONCLUSIONS: Together, we show that dimerization is important for α-Syn conformational transition and aggregation. In addition, α-Syn dimerization can accelerate the formation of neurotoxic aggregates and amyloid fibrils which can be amplified in vitro. A detailed characterization of the mechanism of α-Syn aggregation/amyloidogenesis and toxicity is crucial to comprehend Parkinson's disease pathology at the molecular level.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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