Exome Sequencing of Neonatal Blood Spots and the Identification of Genes Implicated in Bronchopulmonary Dysplasia
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: Bronchopulmonary dysplasia (BPD), a prevalent severe lung disease of premature infants, has a strong genetic component. Large-scale genome-wide association studies for common variants have not revealed its genetic basis. OBJECTIVES: Given the historical high mortality rate of extremely preterm infants who now survive and develop BPD, we hypothesized that risk loci underlying this disease are under severe purifying selection during evolution; thus, rare variants likely explain greater risk of the disease. METHODS: We performed exome sequencing on 50 BPD-affected and unaffected twin pairs using DNA isolated from neonatal blood spots and identified genes affected by extremely rare nonsynonymous mutations. Functional genomic approaches were then used to systematically compare these affected genes. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: We identified 258 genes with rare nonsynonymous mutations in patients with BPD. These genes were highly enriched for processes involved in pulmonary structure and function including collagen fibril organization, morphogenesis of embryonic epithelium, and regulation of Wnt signaling pathway; displayed significantly elevated expression in fetal and adult lungs; and were substantially up-regulated in a murine model of BPD. Analyses of mouse mutants revealed their phenotypic enrichment for embryonic development and the cyanosis phenotype, a clinical manifestation of BPD. CONCLUSIONS: Our study supports the role of rare variants in BPD, in contrast with the role of common variants targeted by genome-wide association studies. Overall, our study is the first to sequence BPD exomes from newborn blood spot samples and identify with high confidence genes implicated in BPD, thereby providing important insights into its biology and molecular etiology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».