Inhibition of the Sodium/Potassium ATPase Impairs <i>N</i>-Glycan Expression and Function
Notice bibliographique
Résumé
Aberrant N-linked glycans promote the malignant potential of cells by enhancing the epithelial-to-mesenchymal transition and the invasive phenotype. To identify small molecule inhibitors of N-glycan biosynthesis, we developed a chemical screen based on the ability of the tetravalent plant lectin L-phytohemagglutinin (L-PHA) to bind and crosslink surface glycoproteins with beta1,6GlcNAc-branched complex type N-glycans and thereby induce agglutination and cell death. In this screen, Jurkat cells were treated with a library of off-patent chemicals (n = 1,280) to identify molecules that blocked L-PHA-induced death. The most potent hit from this screen was the cardiac glycoside (CG) dihydroouabain. In secondary assays, a panel of CGs was tested for their effects on L-PHA-induced agglutination and cell death. All of the CGs tested inhibited L-PHA-induced death in Jurkat cells, and the most potent CG tested was digoxin with an EC(50) of 60 +/- 20 nmol/L. Digoxin also increased the fraction of some concanavalin A-binding N-glycans. Using matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, digoxin specifically increased GlcNAc(1)Man(3)GlcNAc(2)Fuc(1) and GlcNAc(2)Man(3)GlcNAc(2)Fuc(1) oligosaccharides demonstrating an impairment of the N-glycan pathway. Consistent with this effect on the N-glycan pathway, digoxin inhibited N-glycosylation-mediated processes of tumor cell migration and invasion. Furthermore, digoxin prevented distant tumor formation in two mouse models of metastatic prostate cancer. Thus, taken together, our high throughput screen identified CGs as modifiers of the N-glycan pathway. These molecules can be used as tools to better understand the role of N-glycans in normal and malignant cells. Moreover, these results may partly explain the anticancer effect of CGs in cardiovascular patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».