Profound Inhibition of Antigen-Specific T-Cell Effector Functions by Dasatinib
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: The dual BCR-ABL/SRC kinase inhibitor dasatinib entered the clinic for the treatment of chronic myeloid leukemia and Ph+ acute lymphoblastic leukemia. Because SRC kinases are known to play an important role in physiologic T-cell activation, we analyzed the immunobiological effects of dasatinib on T-cell function. The effect of dasatinib on multiple T-cell effector functions was examined at clinically relevant doses (1-100 nmol/L); the promiscuous tyrosine kinase inhibitor staurosporine was used as a comparator. EXPERIMENTAL DESIGN: Purified human CD3+ cells and virus-specific CD8+ T cells from healthy blood donors were studied directly ex vivo; antigen-specific effects were confirmed in defined T-cell clones. Functional outcomes included cytokine production (interleukin-2, IFN gamma, and tumor necrosis factor alpha), degranulation (CD107a/b mobilization), activation (CD69 up-regulation), proliferation (carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester dilution), apoptosis/necrosis induction, and signal transduction. RESULTS: Both dasatinib and staurosporine inhibited T-cell activation, proliferation, cytokine production, and degranulation in a dose-dependent manner. Mechanistically, this was mediated by the blockade of early signal transduction events and was not due to loss of T-cell viability. Overall, CD4+ T cells seemed to be more sensitive to these effects than CD8+ T cells, and naïve T cells more sensitive than memory T-cell subsets. The inhibitory effects of dasatinib were so profound that all T-cell effector functions were shut down at therapeutically relevant concentrations. CONCLUSION: These findings indicate that caution is warranted with use of this drug in the clinical setting and provide a rationale to explore the potential of dasatinib as an immunosuppressant in the fields of transplantation and T-cell-driven autoimmune diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».