All-Atom Stability and Oligomerization Simulations of Polyglutamine Nanotubes with and without the 17-Amino-Acid N-Terminal Fragment of the Huntingtin Protein
Notice bibliographique
Résumé
Several neurodegenerative diseases are associated with the polyglutamine (polyQ) repeat disorder in which a segment of consecutive glutamines in the native protein is produced with too many glutamines. Huntington's disease, for example, is related to the misfolding of the Huntingtin protein which occurs when the polyQ segment has more than approximately 36 glutamines. Experimentally, it is known that the polyQ segment alone aggregates into β-rich conformations such as amyloid fibrils. Its aggregation is modulated by the number of glutamine residues as well as by the surrounding amino acid sequences such as the 17-amino-acid N-terminal fragment of Huntingtin which increases the aggregation rate. Little structural information is available, however, regarding the first steps of aggregation and the atomistic mechanisms of oligomerization are yet to be described. Following previous coarse-grained replica-exchange molecular dynamics simulations that show the spontaneous formation of a nanotube consisting of two intertwined antiparallel strands (Laghaei, R.; Mousseau, N. J. Chem. Phys. 2010, 132, 165102), we study this configuration and some extensions of it using all-atom explicit solvent MD simulations. We compare two different lengths for the polyQ segment, 40 and 30 glutamines, and we investigate the impact of the Huntingtin N-terminal residues (htt(NT)). Our results show that the dimeric nanotubes can provide a building block for the formation of longer nanotubes (hexamers and octamers). These longer nanotubes are characterized by large β-sheet propensities and a small solvent exposure of the main-chain atoms. Moreover, the oligomerization between two nanotubes occurs through the formation of protein/protein H-bonds and can result in an elongation of the water-filled core. Our results also show that the htt(NT) enhances the structural stability of the β-rich seeds, suggesting a new mechanism by which it can increase the aggregation rate of the amyloidogenic polyQ sequence.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».