Exploring the potential benefits of stratified false discovery rates for region-based testing of association with rare genetic variation
Notice bibliographique
Résumé
When analyzing the data that arises from exome or whole-genome sequencing studies, window-based tests, (i.e., tests that jointly analyze all genetic data in a small genomic region), are very popular. However, power is known to be quite low for finding associations with phenotypes using these tests, and therefore a variety of analytic strategies may be employed to potentially improve power. Using sequencing data of all of chromosome 3 from an interim release of data on 2432 individuals from the UK10K project, we simulated phenotypes associated with rare genetic variation, and used the results to explore the window-based test power. We asked two specific questions: firstly, whether there could be substantial benefits associated with incorporating information from external annotation on the genetic variants, and secondly whether the false discovery rate (FDRs) would be a useful metric for assessing significance. Although, as expected, there are benefits to using additional information (such as annotation) when it is associated with causality, we confirmed the general pattern of low sensitivity and power for window-based tests. For our chosen example, even when power is high to detect some of the associations, many of the regions containing causal variants are not detectable, despite using lax significance thresholds and optimal analytic methods. Furthermore, our estimated FDR values tended to be much smaller than the true FDRs. Long-range correlations between variants-due to linkage disequilibrium-likely explain some of this bias. A more sophisticated approach to using the annotation information may improve power, however, many causal variants of realistic effect sizes may simply be undetectable, at least with this sample size. Perhaps annotation information could assist in distinguishing windows containing causal variants from windows that are merely correlated with causal variants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,303 | 0,583 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,006 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,006 |
| Communication savante | 0,004 | 0,007 |
| Science ouverte | 0,005 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,008 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».