Coagulation factor Va Glu-96-Asp-111: a chelator-sensitive site involved in function and subunit association
Notice bibliographique
Résumé
Coagulation FVa (factor Va) accelerates the essential generation of thrombin by FXa (factor Xa). Although the noncovalent Ca2+-dependent association between the FVa light and heavy subunits (FVaL and FVaH) is required for function, little is known about the specific residues involved. Previous fragmentation studies and homology modelling led us to investigate the contribution of Leu-94-Asp-112. Including prospective divalent cation-binding acidic amino acids, nine conserved residues were individually replaced with Ala in the recombinant B-domainless FVa precursor (DeltaFV). While mutation of Thr-104, Glu-108, Asp-112 or Tyr-100 resulted in only minor changes to FXa-mediated thrombin generation, the functions of E96A (81%), D111A (70%) and D102A (60%) mutants (where the single-letter amino acid code is used) were notably reduced. The mutants targeting neighbouring acidic residues, Asp-79 and Glu-119, had activity comparable with DeltaFV, supporting the specific involvement of select residues. Providing a basis for reduced activity, thrombin treatment of D111A resulted in spontaneous dissociation of subunits. Since FVaH and FVaL derived from E96A or D102A remained associated in the presence of Ca2+, like the wild type, but conversely dissociated rapidly upon chelation, a subtle difference in divalent cation co-ordination is implied. Subunit interactions for all other single-point mutants resembled the wild type. These data, along with corroborating multipoint mutants, reveal Asp-111 as essential for FVa subunit association. Although Glu-96 and Asp-102 can be mutated without gross changes to divalent cation-dependent FVaH-FVaL interactions, they too are required for optimal function. Thus Glu-96-Asp-111 imparts at least two discernible effects on FVa coagulation activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».