Constitutive Association of TGF-β–Activated Kinase 1 with the IκB Kinase Complex in the Nucleus and Cytoplasm of Human Neutrophils and Its Impact on Downstream Processes
Notice bibliographique
Résumé
Neutrophils influence innate and adaptative immunity by generating numerous mediators whose regulation largely depends on the IkappaB kinase (IKK)/IkappaB/NF-kappaB signaling cascade. A singular feature of neutrophils is that they express several components of this pathway (namely, NF-kappaB/Rel proteins and IkappaB-alpha) in both the nucleus and cytoplasm. We recently reported that the IKK complex of neutrophils is similarly expressed and activated in both cellular compartments. However, the upstream IKK kinase has not yet been identified. In this study, we report that neutrophils express the mitogen-activated protein 3 kinase, TGF-beta-activated kinase 1 (TAK1), as well as its associated partners, TAK1-binding protein (TAB) 1, TAB2, and TAB4, in both the cytoplasm and nucleus. Following cell stimulation by TNF-alpha or LPS, TAK1 becomes rapidly and transiently activated. Blocking TAK1 kinase activity with a highly selective inhibitor (5z-7-oxozeaenol) attenuated the phosphorylation of nuclear and cytoplasmic IKKalpha/beta, IkappaB-alpha, and RelA, and also impaired IkappaB-alpha degradation and NF-kappaB DNA binding in activated neutrophils. Moreover, TAK1 was found to be involved in the activation of p38 MAPK and ERK, which also influence cytokine generation in neutrophils. As a result, inflammatory cytokine expression and release were profoundly impaired following TAK1 inhibition. Similarly, the delayed apoptosis observed in response to LPS or TNF-alpha was reversed by TAK1 inhibition. By contrast, IKKgamma phosphorylation and STAT1 activation were unaffected by TAK1 inhibition. Our data establish the central role of TAK1 in controlling nuclear and cytoplasmic signaling cascades in primary neutrophils, making it a promising target for therapeutic intervention in view of the foremost role of neutrophils in several chronic inflammatory conditions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».