Cellular Signaling Underlying Atrial Tachycardia Remodeling of L-type Calcium Current
Notice bibliographique
Résumé
Atrial tachycardia (AT) downregulates L-type Ca(2+) current (I(CaL)) and causes atrial fibrillation-promoting electric remodeling. This study assessed potential underlying signal transduction. Cultured adult canine atrial cardiomyocytes were paced at 0, 1, or 3 Hz (P0, P1, P3) for up to 24 hours. Cellular tachypacing (P3) mimicked effects of in vivo AT: decreased I(CaL) and transient outward current (I(to)), unchanged I(CaT), I(Kr), and I(Ks), and reduced action potential duration (APD). I(CaL) was unchanged in P3 at 2 and 8 hours but decreased by 55+/-6% at 24 hours. Tachypacing caused Ca(2+)(i) accumulation in P3 cells at 2 to 8 hours, but, by 24 hours, Ca(2+)i returned to baseline. Ca(v)1.2 mRNA expression was not altered at 2 hours but decreased significantly at 8 and 24 hours (32+/-4% and 48+/-4%, respectively) and protein expression was decreased (47+/-8%) at 24 hours only. Suppressing Ca(2+)(i) increases during tachypacing with the I(CaL) blocker nimodipine or the Ca(2+) chelator BAPTA-AM prevented I(CaL) downregulation. Calcineurin activity increased in P3 at 2 and 8 hours, respectively, returning to baseline at 24 hours. Nuclear factor of activated T cells (NFAT) nuclear translocation was enhanced in P3 cells. Ca(2+)-dependent signaling was probed with inhibitors of Ca(2+)/calmodulin (W-7), calcineurin (FK-506), and NFAT (INCA6): each prevented I(CaL) downregulation. Significant APD reductions ( approximately 30%) at 24 hours in P3 cells were prevented by nimodipine, BAPTA-AM, W-7, or FK-506. Thus, rapid atrial cardiomyocyte activation causes Ca(2+) loading, which activates the Ca(2+)-dependent calmodulin-calcineurin-NFAT system to cause transcriptional downregulation of I(CaL), restoring Ca(2+)i to normal at the cost of APD reduction. These studies elucidate for the first time the molecular feedback mechanisms underlying arrhythmogenic AT remodeling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».