Identification and functional characterization of NODAL rare variants in heterotaxy and isolated cardiovascular malformations
Notice bibliographique
Résumé
NODAL and its signaling pathway are known to play a key role in specification and patterning of vertebrate embryos. Mutations in several genes encoding components of the NODAL signaling pathway have previously been implicated in the pathogenesis of human left-right (LR) patterning defects. Therefore, NODAL, a member of TGF-beta superfamily of developmental regulators, is a strong candidate to be functionally involved in congenital LR axis patterning defects or heterotaxy. Here we have investigated whether variants in NODAL are present in patients with heterotaxy and/or isolated cardiovascular malformations (CVM) thought to be caused by abnormal heart tube looping. Analysis of a large cohort of cases (n = 269) affected with either classic heterotaxy or looping CVM revealed four different missense variants, one in-frame insertion/deletion and two conserved splice site variants in 14 unrelated subjects (14/269, 5.2%). Although similar with regard to other associated defects, individuals with the NODAL mutations had a significantly higher occurrence of pulmonary valve atresia (P = 0.001) compared with cases without a detectable NODAL mutation. Functional analyses demonstrate that the missense variant forms of NODAL exhibit significant impairment of signaling as measured by decreased Cripto (TDGF-1) co-receptor-mediated activation of artificial reporters. Expression of these NODAL proteins also led to reduced induction of Smad2 phosphorylation and impaired Smad2 nuclear import. Taken together, these results support a role for mutations and rare deleterious variants in NODAL as a cause for sporadic human LR patterning defects.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».