Epithelial-Specific Deletion of 11β-HSD2 Hinders Apcmin/+ Mouse Tumorigenesis
Notice bibliographique
Résumé
UNLABELLED: Cyclooxygenase-2 (COX-2)-derived prostaglandin E2 (PGE2) promotes colorectal tumorigenesis. Glucocorticoids are endogenous and potent COX-2 inhibitors, and their local actions are downregulated by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type II (11β-HSD2)-mediated metabolism. Previously, it was reported that 11β-HSD2 is increased in human colonic and Apc(min/+) mouse intestinal adenomas and correlated with increased COX-2, and 11β-HSD2 inhibition suppressed the COX-2 pathway and decreased tumorigenesis. Because 11β-HSD2 is expressed in Apc(min/+) mouse intestinal adenoma stromal and epithelial cells, Apc(min/+) mice were generated with selective deletion of 11β-HSD2 in intestinal epithelial cells (Vil-Cre-HSD2(-/-) Apc(min/+)). Deletion of 11β-HSD2 in intestinal epithelia led to marked inhibition of Apc(min/+) mouse intestinal tumorigenesis. Immunostaining indicated decreased 11β-HSD2 and COX-2 expression in adenoma epithelia, whereas stromal COX-2 expression was intact in Vil-Cre-HSD2(-/-) Apc(min/+) mice. In Vil-Cre-HSD2(-/-) Apc(min/+) mouse intestinal adenomas, both p53 and p21 mRNA and protein were increased, with a concomitant decrease in pRb, indicating glucocorticoid-mediated G1-arrest. Further study revealed that REDD1 (regulated in development and DNA damage responses 1), a novel stress-induced gene that inhibits mTOR signaling, was increased, whereas the mTOR signaling pathway was inhibited. Therefore, in Vil-Cre-HSD2(-/-) Apc(min/+) mice, epithelial cell 11β-HSD2 deficiency leads to inhibition of adenoma initiation and growth by attenuation of COX-2 expression, increased cell-cycle arrest, and inhibition of mTOR signaling as a result of increased tumor intracellular active glucocorticoids. IMPLICATIONS: Inhibition of 11β-HSD2 may represent a novel approach for colorectal cancer chemoprevention by increasing tumor glucocorticoid activity, which in turn inhibits tumor growth by multiple pathways.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».