Kir6.2 Polymorphisms Sensitize β-Cell ATP-Sensitive Potassium Channels to Activation by Acyl CoAs
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Notice bibliographique
Résumé
The commonly occurring E23K and I337V Kir6.2 polymorphisms in the ATP-sensitive potassium (KATP) channel are more frequent in Caucasian type 2 diabetic populations. However, the underlying cellular mechanisms contributing to the pathogenesis of type 2 diabetes remain uncharacterized. Chronic elevation of plasma free fatty acids observed in obese and type 2 diabetic subjects leads to cytosolic accumulation of long-chain acyl CoAs (LC-CoAs) in pancreatic beta-cells. We postulated that the documented stimulatory effects of LC-CoAs on KATP channels might be enhanced in polymorphic KATP channels. Patch-clamp experiments were performed on inside-out patches containing recombinant KATP channels (Kir6.2/SUR1) to record macroscopic currents. KATP channels containing Kir6.2 (E23K/I337V) showed significantly increased activity in response to physiological palmitoyl-CoA concentrations (100-1,000 nmol/l) compared with wild-type KATP channels. At physiological intracellular ATP concentrations (mmol/l), E23K/I337V polymorphic KATP channels demonstrated significantly enhanced activity in response to palmitoyl-CoA. The observed increase in KATP channel activity may result in multiple defects in glucose homeostasis, including impaired insulin and glucagon-like peptide-1 secretion and increased glucagon release. In summary, these results suggest that the E23K/I337V polymorphism may have a diabetogenic effect via increased KATP channel activity in response to endogenous levels of LC-CoAs in tissues involved in the maintenance of glucose homeostasis.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle