Kir6.2 Polymorphisms Sensitize β-Cell ATP-Sensitive Potassium Channels to Activation by Acyl CoAs
Notice bibliographique
Résumé
The commonly occurring E23K and I337V Kir6.2 polymorphisms in the ATP-sensitive potassium (KATP) channel are more frequent in Caucasian type 2 diabetic populations. However, the underlying cellular mechanisms contributing to the pathogenesis of type 2 diabetes remain uncharacterized. Chronic elevation of plasma free fatty acids observed in obese and type 2 diabetic subjects leads to cytosolic accumulation of long-chain acyl CoAs (LC-CoAs) in pancreatic beta-cells. We postulated that the documented stimulatory effects of LC-CoAs on KATP channels might be enhanced in polymorphic KATP channels. Patch-clamp experiments were performed on inside-out patches containing recombinant KATP channels (Kir6.2/SUR1) to record macroscopic currents. KATP channels containing Kir6.2 (E23K/I337V) showed significantly increased activity in response to physiological palmitoyl-CoA concentrations (100-1,000 nmol/l) compared with wild-type KATP channels. At physiological intracellular ATP concentrations (mmol/l), E23K/I337V polymorphic KATP channels demonstrated significantly enhanced activity in response to palmitoyl-CoA. The observed increase in KATP channel activity may result in multiple defects in glucose homeostasis, including impaired insulin and glucagon-like peptide-1 secretion and increased glucagon release. In summary, these results suggest that the E23K/I337V polymorphism may have a diabetogenic effect via increased KATP channel activity in response to endogenous levels of LC-CoAs in tissues involved in the maintenance of glucose homeostasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».