Neural Stem Cell Tropism to Glioma: Critical Role of Tumor Hypoxia
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxia is a critical aspect of the microenvironment in glioma and generally signifies unfavorable clinical outcome. Effective targeting of hypoxic areas in gliomas remains a significant therapeutic challenge. New therapeutic platforms using neural stem cells (NSC) for tumor-targeted drug delivery show promise in treatment of cancers that are refractory to traditional therapies. However, the molecular mechanisms of NSC targeting to hypoxic tumor areas are not well understood. Therefore, we investigated the role of hypoxia in directed migration of NSCs to glioma and identified the specific signaling molecules involved. Our data showed that hypoxia caused increased migration of human HB1.F3 NSCs to U251 human glioma-conditioned medium in vitro. In HB1.F3 NSCs, hypoxia led to up-regulation of CXCR4, urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR), vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), and c-Met receptors. Function-inhibiting antibodies to these receptors inhibited the migration of HB1.F3 cells to glioma-conditioned medium. Small interfering RNA knockdown of hypoxia-inducible factor-1alpha in glioma cells blocked the hypoxia-induced migration of NSCs, which was due to decreased expression of stromal cell-derived factor-1 (SDF-1), uPA, and VEGF in glioma cells. Our in vivo data provided direct evidence that NSCs preferentially distributed to hypoxic areas inside intracranial glioma xenografts, as detected by pimonidazole hypoxia probe, as well as to the tumor edge, and that both areas displayed high SDF-1 expression. These observations indicate that hypoxia is a key factor in determining NSC tropism to glioma and that SDF-1/CXCR4, uPA/uPAR, VEGF/VEGFR2, and hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathways mediate increased NSC-to-glioma tropism under hypoxia. These results have significant implications for development of stem cell-mediated tumor-selective gene therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».